Hersteller von Medizinprodukten müssen eine klinische Bewertung ihrer Produkte durchführen, um sie in Europa vermarkten zu dürfen. Dazu muss der Hersteller anhand von klinischen Daten prüfen, ob das Medizinprodukt sicher und leistungsfähig ist. Der Hersteller beurteilt dann, ob die Risiken einer Anwendung in einem angemessenen Verhältnis zum erwarteten Nutzen stehen. Durch die europäische Medizinprodukteverordnung (Medical Device Regulation (EU) 2017/745, MDR) hat sich an der gesetzlichen Grundlage für klinische Bewertungen einiges geändert. Es kommen zudem laufend neue Erfahrungen, Leitlinien und Auslegungen hinzu.
Was ist eine klinische Bewertung?
Eine klinische Bewertung ist eine systematische Erhebung und Auswertung klinischer Daten aus unterschiedlichsten Quellen (Art. 2 (44) MDR).
Laut MDR ist der Hersteller verpflichtet, eine klinische Bewertung eines Medizinprodukts durchzuführen (Art. 10 (3)).
Der Prozess zur klinischen Bewertung muss Teil des Qualitätsmanagementsystems sein (Art. 10 (9f) MDR) und ist eng mit dem Risikomanagement-Prozess verknüpft.
Was weist eine klinische Bewertung nach?
Anhang I der MDR definiert die grundlegenden Anforderungen an Sicherheit und Leistungsfähigkeit von Medizinprodukten.
Möchte ein Hersteller ein Medizinprodukt vermarkten, muss er nachweisen, dass es die Anforderungen aus Anhang I erfüllt. Die klinische Bewertung ist Teil dieses Nachweises und wird im Art. 61 und Anhang XIV MDR näher erläutert.
Der Hersteller sollte folglich demonstrieren, dass das Medizinprodukt
- die vom Hersteller vorgesehene Leistung erzielt,
- so ausgelegt und hergestellt wurde, dass es sich für die Zweckbestimmung eignet,
- sicher und wirksam ist,
- weder den klinischen Zustand und die Sicherheit der Patienten noch die Sicherheit und die Gesundheit der Anwender oder ggf. Dritter gefährdet,
- ein vertretbares Risiken-/Nutzenprofil aufweist,
- mit einem hohen Maß an Gesundheitsschutz und Sicherheit vereinbar ist und
- auf dem allgemein anerkannten Stand der Technik basiert.
Das klinische Risiko-/Nutzenprofil spielt demzufolge eine wichtige Rolle. Hersteller müssen hier den klinischen Nutzen gegen die klinischen Risiken inklusive unerwünschter Nebenwirkungen nach
- Art des Effekts,
- Intensität,
- Dauer und
- Häufigkeit
in der möglichst genau definierten Zielgruppe und Indikation qualitativ und möglichst auch quantitativ spezifizieren.
Die starke Fokussierung auf die Risiko-/Nutzenabwägung bei der klinischen Bewertung ist neu. Daraus ergibt sich ein direkter Bezug zum Risikomanagement, das der Inverkehrbringer gemäß MDR durchführen muss. Es wird für viele Unternehmen herausfordernd sein, die Prozesse Klinische Bewertung und Risikomanagement so zu verknüpfen, dass es zu keinen ungewollten Überschneidungen oder gar Widersprüchen kommt.
Es ergibt sich zudem ein Bezug zur Kostenerstattung von Medizinprodukten. Diese beruht ebenfalls auf einer Risiko-/Nutzenbetrachtung einer medizinischen Methode, welche die Verwendung von Medizinprodukten einschließt.
Jedoch muss an dieser Stelle der Nutzenbegriff differenziert werden: „Nutzen“ gemäß Art. 2 (53) der MDR hat eine andere Bedeutung als „Nutzen“ im Kontext der Erstattung medizinischer Leistungen durch die Gesetzliche Krankenversicherung.
Letzterer beinhaltet neben dem medizinischen Nutzen auch die Betrachtung des wirtschaftlichen Nutzens und erfordert demzufolge eine gesundheitsökonomische Erörterung. Mit Blick auf das Design klinischer Prüfungen stellt sich folglich die Frage, inwieweit Zulassung und Erstattung an dieser Stelle sinnvoll verknüpfbar sind.
Was sind klinische Daten?
Klinische Daten sind Angaben zur Sicherheit oder Leistung eines Produkts und können aus den folgenden Quellen stammen ((Art. 2 (48) MDR):
- klinische Prüfungen eines Produkts,
- sonstige in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
- wissenschaftliche Fachliteratur (Peer-Review) über sonstige klinische Erfahrungen entweder mit dem betreffenden Produkt oder einem Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann oder
- klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (insbesondere aus der klinischen Nachbeobachtung).
Die MDR verwendet den Begriff „klinische Prüfung“ anstatt des in Fachkreisen gebräuchlicheren Begriffs „klinische Studie“.
Welchen Umfang hat eine klinische Bewertung?
Der Hersteller muss den Umfang des klinischen Nachweises anhand der Produktmerkmale und der Zweckbestimmung spezifizieren und begründen. Je neuer bzw. initialer ein Produkt ist, desto umfangreicher sollte die klinische Bewertung ausfallen.
Die klinische Bewertung muss einem genau definierten Verfahren genügen und folgendes berücksichtigen:
- eine kritische Bewertung der wissenschaftlichen Fachliteratur,
- eine kritische Bewertung der Ergebnisse aller verfügbaren klinischen Prüfungen und
- eine Berücksichtigung anderer Behandlungsoptionen für diesen Zweck.
Der Hersteller kann nur in absoluten Ausnahmefällen auf klinische Daten verzichten und muss dieses bezugnehmend auf Zweckbestimmung, Risikomanagement und Wechselwirkungen zwischen Produkt und Körper begründen.
Wann ist eine klinische Prüfung erforderlich?
Der Hersteller muss grundsätzlich dann klinische Prüfungen durchführen, wenn er
- ein Produkt mit neuen Funktionen und Eigenschaften vermarkten möchte,
- ein Medizinprodukt derart geändert hat, dass Sicherheit und Leistungsfähigkeit davon betroffen sind,
- ein Medizinprodukt mit einer neuen Zweckbestimmung vermarkten oder
- implantierbare Produkte oder Produkte der Risikoklasse III vermarkten möchte.
Im letztgenannten Fall gibt es eine Reihe von Ausnahmen:
- es handelt sich um ein modifiziertes Medizinprodukt desselben Herstellers,
- es handelt sich um ein vergleichbares Produkt zu einem Medizinprodukt eines anderen Herstellers,
- es handelt sich um bestimmte Alt-Produkte oder
- es handelt sich um bestimmte (risikoarme) Produktarten, wie z.B. Zahnmaterialien.
Details zu den Ausnahmen finden sich in Art. 61 (4 ff.) der MDR.
Wie läuft eine klinische Bewertung ab?
Zu Beginn eines neuen Projekts sollte klar sein, welche spezifische medizinische Anwendung und welcher medizinische Bedarf adressiert und welcher Produkt-Claim daraus abgeleitet wird. Die klinische Bewertung muss diesen bestätigen und sollte daher von Beginn des Projekts an berücksichtigt werden. Daher beginnt die klinische Evaluation am besten zeitgleich mit dem Beginn der Entwicklung eines neuen Produktes. Zur praktischen Umsetzung muss der Hersteller einen klinischen Bewertungsplan (Clinical Evaluation Plan, CEP) erstellen. Dieser enthält mindestens Angaben zu folgenden Punkten:
- Bestimmung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen,
- medizinische Zweckbestimmung des Produkts,
- Zielgruppen mit Indikationen und Kontraindikationen,
- Darstellung des angestrebten klinischen Nutzens für die Patienten,
- Parameter für das klinische Ergebnis,
- Darstellung der Prüfungsmethoden,
- Parameter zur Bestimmung des Nutzen-/Risikoverhältnisses,
- klinischer Entwicklungsplan.
Der Hersteller muss dann ermitteln, welche klinischen Daten verfügbar sind, diese hinsichtlich ihrer Eignung beurteilen und etwaige Lücken herausarbeiten. Ggf. sind zusätzliche klinische Daten erforderlich, die der Hersteller durch eine klinische Prüfung erzeugen muss.
Der Hersteller muss die Ergebnisse der klinischen Bewertung in einem klinischen Bewertungsbericht (Clinical Evaluation Report, CER) zusammenfassen. Dieser ist zwingende Voraussetzung für das initiale CE-Zeichen.
Insgesamt enthält die MDR vergleichsweise wenige Informationen darüber, wie genau eine klinische Bewertung durchgeführt werden muss. Deutlich weiter geht hier der Leitfaden „MEDDEV 2.7/1 Revision 4“, der von der EU-Kommission 2016 als Ergänzung zur Europäischen Medizinprodukterichtlinie veröffentlicht wurde.
So detailliert der MEDDEV-Leitfaden den Ablauf der klinischen Bewertung anhand eines Kreislaufs aus 5 Stufen, bestehend aus Planung, Daten, Bewertung, Analyse und Bericht. Der Hersteller erzeugt im Ergebnis dieses Kreislaufes den klinischen Bewertungsbericht und schreibt ihn kontinuierlich fort.
Der klinische Bewertungsplan als Ergebnis der Stufe “Plan” sowie der klinische Bewertungsbericht als Ergebnis der Stufe “Bericht” sind zentrale Dokumente und Bestandteil der technischen Dokumentation eines Medizinprodukts. Der klinische Bewertungsbericht enthält auch einen Plan zur klinischen Nachbeobachtung.
Auch wenn die Verwendung des MEDDEV-Leitfadens rechtlich nicht bindend ist und dieser auch nicht explizit für die Anforderungen der aktuellen Medizinprodukteverordnung gemacht wurde, sollte er im Dialog mit den Benannten Stellen bis auf Weiteres eine wichtige Rolle spielen.
Wo gibt es Hilfestellungen für eine klinische Bewertung?
Die Medical Devices Coordination Group (MDCG) der EU-Kommission hat eine Reihe von Leitfäden in Bezug auf die klinische Bewertung verfasst. Der Leitfaden MDCG 2020-6 befasst sich mit der klinischen Bewertung “etablierter” Medizinprodukte (“Guidance on sufficient clinical evidence for legacy devices“). Ein wesentlicher Aspekt ist die Definition des Begriffs “well-established technology”. Demnach sind etablierte Medizinprodukte bereits mehrere Jahre am Markt und können als Standardprodukt betrachtet werden, deren Sicherheit und Leistungsfähigkeit nachweislich bekannt sind. Außerdem handelt es sich um Medizinprodukte, deren Design lediglich in kleinen Schritten angepasst wurde.
Medizinische Software stellt einen speziellen Anwendungsfall für eine klinische Bewertung dar. Der Leitfaden MDCG 2020-1 (Guidance on clinical evaluation (MDR) / Performance evaluation (IVDR) of medical device software) gibt eine Reihe von Hilfestellungen, wie die wissenschaftliche Validität sowie die technische bzw. klinische Leistungsfähigkeit einer MDSW im Zuge der klinischen Bewertung demonstriert werden können. Dies bezieht auch die Fragen ein, in welchem Rahmen Äquivalenzdaten nutzbar sind oder – falls erforderlich – wie eine klinische Prüfung hinsichtlich des Designs und dem zu erzielenden Evidenzlevel ausgestaltet werden sollte.
Wie können Vergleichsdaten für eine klinische Bewertung genutzt werden?
Der Hersteller kann grundsätzlich Vergleichsdaten (Äquivalenzdaten) für eine klinische Bewertung heranziehen. Die MDR fordert an dieser Stelle:
- Das Produkt, das Gegenstand der klinischen Bewertung für die Zweckbestimmung ist, muss dem Produkt, auf das sich die Daten beziehen, nachgewiesenermaßen gleichartig sein und
- die Daten zeigen in geeigneter Weise die Übereinstimmung mit den einschlägigen Sicherheits- und Leistungsanforderungen.
Vergleichsprodukte müssen ein CE-Kennzeichen tragen. Es ist nicht zulässig, Eigenschaften mehrerer Medizinprodukte für eine Äquivalenzbetrachtung heranzuziehen sondern nur die eines Medizinprodukts.
Die MDR legt ferner 3 Merkmale fest, die Hersteller berücksichtigen müssen, wenn sie die Gleichwertigkeit mit anderen Medizinprodukten nachweisen wollen:
- technisch (z. B. Nutzungsbedingungen, Eigenschaften und Algorithmen),
- biologisch (z. B. gleiche Materialien oder herauslösbare Stoffe) und
- klinisch (z. B. klinischer Zustand oder Zweck, Population und Leistung).
Um die Gleichwertigkeit nachzuweisen, müssen die Eigenschaften der verglichenen Geräte übereinstimmen. Es darf keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Sicherheit und klinischen Leistung der Produkte geben. Es ist daher wichtig, dass die Demonstration auf einer angemessenen wissenschaftlichen Begründung beruht.
Darüber hinaus muss der Hersteller eindeutig nachweisen, dass er ausreichenden Zugang zu den Vergleichsdaten hat. Dies setzt in den meisten Fällen eine entsprechende vertragliche Vereinbarung mit dem Unternehmen voraus, das das verglichene Gerät MDR-konform klinisch bewertet hat. Dieser Aspekt wird sich aus naheliegenden Gründen als besonders schwer umsetzbar erweisen.
Die Leitlinie “MDCG 2020-5: Guidance on clinical evaluation – Equivalence” ergänzt und präzisiert entsprechende Anforderungen aus der MDR und dem MEDDEV-Leitfaden um einige spezifische Aspekte.
Was ist PMCF?
Die MDR fordert eine klinische Bewertung über den gesamten Produktlebenszyklus im Sinne eines kontinuierlichen Prozesses (Art. 61 (11)). Somit umfasst eine klinische Bewertung auch eine klinische Nachbeobachtung des Medizinprodukts im Markt (Post Market Clinical Follow-Up, PMCF) und eine Fortschreibung des klinischen Bewertungsberichts.
Dazu muss der Hersteller erneut einen Plan formulieren, dessen Aufbau die Leitlinie MDCG 2020-7 beschreibt. Der PMCF-Plan qualifiziert Methoden, um
- Sicherheit und Leistung des Medizinprodukts zu bestätigen,
- Nebenwirkungen zu ermitteln und zu überwachen,
- Risiken zu ermitteln und zu untersuchen,
- das Nutzen-/Risikoverhältnis zu überwachen und
- eine Fehlverwendung festzustellen.
Im PMCF-Plan sind insbesondere „die anzuwendenden allgemeinen Methoden und Verfahren der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen“ festzulegen (Nr. 6.2 Anhang XIV MDR). Die geforderte „Begründung der Eignung“ der Methoden und Verfahren schließt auch eine Bedarfsermittlung für eine PMCF-Studie mit ein. Beispiele für PMCF-Studien sind die Fortsetzung einer klinischen Studie vor CE-Zertifizierung (Langzeitbeobachtung der Teilnehmer der CE-Studie), eine neue prospektive klinische Studie oder der Review von retrospektiven Patientendaten zur Anwendung des Medizinproduktes.
Der Hersteller analysiert und dokumentiert die Ergebnisse in einem Bewertungsbericht über die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Nr. 7 Anhang XIV MDR). Die Leitlinie MDCG 2020-8 erläutert den Aufbau des PMCF-Bewertungsberichts, der ebenso wie der PMCF-Plan Bestandteil der technischen Dokumentation ist.
Zeigt sich etwa, dass von Marktbegleitern neue Medizinprodukte auf den Markt gebracht wurden, die ein besseres Risiko-/Nutzenprofil aufweisen als die eigene Technologie, muss der Hersteller reagieren und sein Medizinprodukt ggf. vom Markt nehmen.
Insgesamt sind Aktualisierungen der klinischen Bewertung umso häufiger erforderlich, je höher die Risikoklasse des betreffenden Medizinprodukts ist. Weitere Faktoren sind der Innovationsgrad, eine geänderte medizinische Evidenzlage und das Markt- bzw. Wettbewerbsgeschehen. Der Hersteller muss auch den konkreten Bedarf für PMS und PMCF kontinuierlich ermitteln und ggf. anpassen.
Neben den bereits erwähnten Dokumenten muss der Hersteller für Klasse III und implantierbare Geräte die Zusammenfassung der Sicherheit und klinischen Leistungsfähigkeit (SSCP, Summary of Safety and Clinical Performance) erstellen (vgl. MDCG 2019-9). Die Leitlinie MDCG 2020-13 stellt eine Vorlage für den Bericht über die klinische Bewertung (CEAR, Clinical Evaluation Assessment Report) dar, der von der Benannten Stelle im Rahmen der Prüfung der Herstellerdokumentation erstellt wird.
Welche fachlichen Anforderungen an die Autoren von klinischen Bewertungen gibt es?
Die Anforderungen an die Autoren von klinischen Bewertungen sind erheblich gestiegen. Sie müssen über Kenntnisse in den folgenden Bereichen verfügen:
- Technologie des Produkts
- Anwendung des Produkts
- wissenschaftliches Arbeiten
- klinisches Studiendesign
- Biostatistik
- spezifisches Krankheitsbild
- Datenbanken
- Medical Writing
- regulatorische Rahmenbedingungen
Insbesondere bei den medizinischen Kenntnissen im betreffenden Anwendungsgebiet ist eine einschlägige klinische Erfahrung auf Facharztniveau notwendig.
Der Leitfaden MEDDEV 2.7/1 Revision 4 spezifiziert einige Aspekte. Gefordert werden:
- eine akademische Ausbildung im jeweiligen Fachgebiet und mindestens 5 Jahre nachgewiesene spezifische Berufserfahrung (z. B. Ingenieur, Physiker, Biologe, Kardiotechniker)
- eine spezifische fachärztliche Unterstützung bei Hochrisikoprodukten (z. B. implantierbare Produkte der Klasse IIb oder Produkte der Klasse III)
- mindestens 10 Jahre nachgewiesene spezifische Berufserfahrung bei nicht-akademischer Ausbildung im Fachgebiet (z.B. Techniker oder Meister)
- Kenntnisse in Forschungsmethodik (Studiendesign, Grundlagen der Biostatistik)
- besondere Kenntnisse und Erfahrung mit Literaturrecherchen sowie
- besondere Kenntnisse und Erfahrung im jeweiligen medizinischen bzw. klinischen Fachgebiet mit Kenntnissen über den aktuellen Stand der Technik und alternative Behandlungsverfahren.
Die hohen Anforderungen verdeutlichen, dass sowohl auf Seiten der Hersteller als auch auf Seiten der Benannten Stellen eine wesentliche Herausforderung darin bestehen sollte, geeignete Fachleute zu gewinnen. Es stellt sich auch die Frage, inwieweit klinische Bewertungen fachlich überhaupt noch von nur einem Autor durchgeführt werden sollten.
Fazit
Wir empfehlen Herstellern, sich mit der klinischen Bewertung so früh wie möglich zu befassen und diese nicht nur als MDR-Pflichtaufgabe zu betrachten. Ein eindeutig herausgearbeiteter klinischer Nutzen (Art. 2 (53) MDR) ist Grundlage für die Akzeptanz des Produkts durch die Anwender, eine erfolgreiche Vermarktung und die Differenzierung im Wettbewerb. Es ist vor allem sinnvoll, die klinische Bewertung von vornherein mit den anderen obligatorischen Prozessen bestmöglich zu verzahnen. Das spart Zeit und Kosten und erhöht die Qualität ihrer Produkte. Zudem profitieren die Audits von einer sauber recherchierten und dokumentierten klinischen Datenlage. Bitte sprechen Sie uns bei Fragen zur klinischen Bewertung gerne an.
